作者：梁布锋

在一场大的流行病来临之际，初期阶段是要通过各种手段鉴别病源，是细菌，真菌，还是病毒引发的流行病?确定病源、弄清病源传播途径之后就需要采取各种隔离措施，控制病情蔓延。面对大量收治的病人，我们很快想到的是能不能尽快生产出针对这种病疫的药物，抢救那些已经感染的病人。我们回顾一下2003年SARS冠状病毒流行时期，从开始到结束大约有半年多的时间，尽管国家很重视，科技部门很努力，但最终也没有研发出一款有针对性的特效药物。临床医生不得已使用激素治疗病人，有一些病人虽然存活下来，但也有的人留下后遗症，例如股骨头坏死等，成为残疾人。

为什么开发药物的速度远远落后于疾病发展的速度?实际上很多人不了解创新药物从研究到上市的整个流程。药物不同于其他的普通商品，它是作用于人体，关乎人的健康乃至生命的物质。各个国家对药物都有严格的管控，有专门的部门来管理，在我国是国家食品药品监督管理总局(CFDA)，所有的药物包括进口的药物都要通过CFDA的批准，才能在医院和药店流通。其他国家如美国、日本、印度等以及欧洲国家，无一例外都有专门的药物管理部门。拿CFDA来说，新药审批有两大阶段，临床前研究和临床研究。在临床前研究就有近30个大项，若干个小项，需要围绕药物的安全性、有效性和可重复性等做大量研究。在安全性方面，在细胞水平上有致癌，致畸，致突变实验，在实验动物方面有急性毒性实验，长期慢性毒性实验等，这些都需要花费很多时间和费用。完成这些研究就可以上报CFDA，等待批准，在获得临床前批准之后，方可以进入临床试验。临床研究包括一期临床、二期临床和三期临床试验，需要在相关医院选择对症病人做治疗试验，每一期病人的数目都要比上一期多，如一期20个，二期100个，三期就要300个病人，可以说越到后来数量越多，难度越大。这是双盲实验，还要有同样数量的人作对照实验，且不说有时候很难找到愿意做药物试验的病人，就算有人来，因每一种药物的作用和疗程不一样，有的难度大，有的时间较长，总的时间和费用也是相当高的。在治疗和预防病毒病的疫苗研发方面，大家熟知的脊髓灰质炎病毒疫苗、狂犬病毒疫苗和乙型肝炎病毒疫苗等疫苗和其他药物一样，都是走完上述的流程才得以上市。

一般来说，从实验室发现功能分子到药物上市至少要8年左右。发明专利的有效期是20年，那么药物上市后受保护时间也就不多了。在研发过程中，无论在临床前期阶段，还是在临床阶段，只要有一步出现不可克服的问题，项目就不得不终止，宣告失败。即便进入临床试验，在一期临床，二期临床，甚至于在三期临床中间失败而终止项目的比比皆是。据统计，新药研发成功率不超过百分之五，可以说失败是常态，成功则有侥幸成分。我们知道人类健康产业是21世纪最大的阳光产业之一，其他行业的人看到这个产业的光明前景，也想投入进来，但当了解到一个新药研发投入至少以亿元人民币起步，并且存在很多不确定性、是否成功很难预测之后，很多人就望而却步了。然而这种投入大、失败风险高的项目一旦成功，回报也是很可观的。比如在弄清幽门螺旋杆菌是胃溃疡的罪魁祸首后，据此开发出的有效药物奥美拉唑当年销售额达40多亿美元，是全球单一品种药物销售冠军。以前严重的胃溃疡要外科手术，而现在外科手术量大为减少，病人和药企双赢。相对于其它微生物病源引起的传染病，病毒的研究起步较晚，至今仍然有很多未解之谜，基础研究尚需加强。随着新发生的传染病的不断出现，病毒对人类的危害日益严重，抗病毒药物的研发方兴未艾。比如我国带有乙型肝炎病毒表面抗原的人曾达到近10%，尽管在九十年代末开始有了乙肝疫苗可以预防，但还有好几千万人在此之前就患有乙肝，因此需要研发治疗药物。而艾滋病病毒、丙型肝炎病毒这些在上世纪八十和九十年代发现的病毒基因非常多变，至今无法研发出预防疫苗。近20年有药企研发了多种抗艾滋病、抗丙型肝炎药物，这些药物可以显著降低病毒的载量，改善病人的生活质量。但是长期用药会产生耐药性，使以前的药物效果大为降低，这时又要研发新一代药物，目前抗丙型肝炎药物已经发展到第四代。

这次新型冠状病毒流行，国内国外的数学统计家们忙着各种建模统计做预测，其中有学者乐观地估计2月中旬可以到拐点，也有人认为可能要到4月初。因为这种病毒不耐热，怕紫外线，大家都在猜想它是不是最晚也会在6、7月份自然消退呢?从药物的角度看，也许和上次一样，新型特效的治疗药物还是一无所有。在这种紧急情况下，有人就想到能不能老药新用，运用已有的老药，扩大它的适应症，可以节省临床前研究时间，直接做临床试验，大大加快审批速度。以往就有这样的例子，比如原本改善心血管功能的药物伟哥，就被发现有其它功能，可以作为改善男性性功能的药物。我们注意到冠状病毒的基因是单链RNA，抗RNA病毒的药物已经有不少上市，比如抗艾滋病(基因为逆转录RNA)的药物，据说专家组的王广发教授发现自己被新型冠状病毒感染后服用“洛匹那韦利托那韦片”的药物，治好了他的病。这是一种原本治疗艾滋病的抗病毒药,对他来说是有效的。近几天一条消息在微信群中疯传，说美国批准吉利德公司的瑞德西韦在中国使用。后来证实消息不完全准确，实际上这家公司最初是研发抗埃博拉病毒的药物，埃博拉病毒也属于冠状病毒，相对于艾滋病HIV的基因，其基因更接近于新型冠状病毒的基因。一些研究表明它也对新型冠状病毒有效，但是吉利德公司的瑞德西韦正在临床试验阶段，二期临床还没有做完。换句话说，它不是成熟的产品，无论在美国还是在中国都不能作为药物销售。现在中美有关方面达成共识，在北京和武汉的医院选择确诊病例做三期临床试验，临床验证它的实际效果。埃博拉在非洲西部流行，当地医疗条件差，吉利德原本难以找到足够病例，进入中国后不但有足够病例，又能得到相关部门支持，预期在数周内就可以做完临床试验，大为加快临床试验速度，同时又扩展了药物的适应症。因为有发明专利的保护，吉利德不用担心化学结构公开引起别的公司仿制。这样一来，吉利德支持了中国抗新型冠状病毒的治疗，中国也支持吉利德快速完成临床试验，实现了合作共赢。

冠状病毒的复制过程也是进入到宿主细胞内，在细胞内完成复制、组装、成熟和释放到细胞外，完成和增殖更多病毒的全过程。只要中断复制的某一个步骤，就能阻断病毒的复制和增殖。沿着这一思路，研究冠状病毒的刺突蛋白(spike)与宿主细胞表面受体ACE2的结合特点，使用小分子化合物阻断两者的结合，病毒无法进入细胞中去完成各种复制行为。也有人研究已有的多种冠状病毒的基因特点，选取与病毒复制有关的基因中保守程度最高的基因，筛选化合物阻断这个基因的表达。据说各种方案已经选取了30多个可能成药的化合物，可以说是八仙过海各显神通。对药企来说，他们最关心的是现有的药物产品中哪个能被宣称为有抗新冠状病毒作用，借此东风搭上销售的快车。医药公司是企业，要考虑赢利的问题，以维持公司的正常运转，关心销售额的增加是很正常的事情。尽管大家知道新型冠状病毒不会长久，但它的传染力、致病性，对全国对全球的政治经济方方面面的影响都是非常大的。目前已知有7种冠状病毒与人类疾病相关，近年冠状病毒的家族在扩大，从上次的SARS到现在的新型冠状病毒只用了17年。随着冠状病毒在动物和人类之间的交流，基因的重组，病毒本身基因的不断变异等因素，以后也难免有新的也许杀伤力更强的冠状病毒出现。有长远目光的药企在这场风波之后，会未雨绸缪，预先启动治疗药物研发。

放眼全球，大型的药企都对研发非常重视，其研发费用通常在销售额的10-27%。例如全球药企排名第十的吉利德公司2019年的研发费为38亿美元，占销售额的18%。这些大型跨国药企往往把研发部门放在其母国，把生产和销售放在成本低的国家和地区，因为有高工资股权期权等高额待遇吸引，招收的研发人员是博士、博士后，甚至有大学的助理教授和副教授等高级人才也加入药企。凭借雄厚研究实力，它们源源不断推出领先的药物和新的治疗方法。近年来，我国出台了一系列新政策，倒逼药企改革和重组，例如在仿制药的申报方面，推出“药物一致性评价”政策，提高了申报门槛，在销售方面，推出了“带量采购”等新政策，限制了规模小、生产能力差、生产成本高的企业销售。优胜劣汰加速企业的合并重组，随着时间的推移，药企会投入更多的研发经费，引进高端人才，提高竞争力，创新药物的研发会迎来新的发展机遇。

(作者系武汉科学家科普团成员，中国科学院武汉病毒研究所研究员，主要研究领域为病毒学的基础研究，生物医药的研发。任职期间获得过中国科学院科技进步二等奖，三等奖各一项，获得国家发明专利一项，发表学术论文40余篇。)